Зайчики бывают но не у всех

Биотрансформация фармакологических

December 7, 2018

Биотрансформация фармакологических препаратов ферментами CYP450

Химические соединения, претендующие на роль фармацевтических препаратов, исследуются в настоящее время далеко не только на предмет эффективности и селективности воздействия. Хотя информация о данных свойствах, безусловно, необходима, помимо этого важен также фармакокинетический профиль, судить о котором позволяет изучение метаболизма лекарственных веществ, заключающегося в ферментативном преобразовании этих химических соединений в организме человека. Реализуемые препаратом терапевтические и побочные действия во многом зависят от концентраций, достигаемых лекарственным соединением в месте действия. Но, прежде чем соединение достигнет желаемого места, оно должно быть резорбировано и распределено по организму, в результате чего запускаются механизмы, приводящие к снижению концентрации препарата в месте воздействия, поскольку существует немало путей, которыми лекарственное вещество нейтрализуется и элиминируется, так как является для организма чужеродным. Таким образом, концентрация, достигаемая лекарственным средством в конечном счете в месте назначения, является результатом взаимосвязанных процессов резорбции, распределения и элиминации. Процесс биотрансформации, настигающий почти любой принятый человеком препарат в печени, почках, кишечнике, легких, знаменует окончание его действия. Большую роль в метаболизме лекарственных соединений играет ферментная система CYP450 (или цитохром Р450), о механизме действия которой мы сегодня и поговорим.

Обобщенно процесс биотрансформации подразумевает под собой совокупность биологических процессов, которые опосредуют изменение физико-химических свойств различных веществ, присутствующих в организме. К примеру, большинство лекарственных соединений липофильны, что облегчает их прохождение через биомембраны, а значит способствует резорбции, однако для выведения лекарства важно снижение его липофильности и превращение его в водорастворимое соединение. Гидрофильность является одной из предпосылок для выведения препарата почками, а в результате улучшения почечной экскреции укорачивается и период полувыведения. Необходимые для такого преобразования химического соединения ферменты связаны с липидсодержащими мембранами ЭПС.

Структурные метаболические изменения осуществляются в 2 этапа: 1 фаза заключается в присоединении к неполярной молекуле лекарственного средства функциональной группы (или групп), либо в изменении имеющихся в составе молекулы ФГ, что делает молекулу более гидрофильной; химически это может происходить в результате окисления, восстановления, гидролиза. 2 фаза, как правило, состоит в образовании ковалентной связи между активированным в первой фазе субстратом и глюкуроновой кислотой, аминокислотами, уксусной кислотой или глутатионом, что катализируется различными трансферазами. Чаще всего в результате формируются неактивные метаболиты. Конъюгаты метаболизируемых молекул с полярными негативно заряженными молекулами крайне гидрофильны и годятся для желчной или почечной экскреции. Из некоторых структур, однако, могут образовываться и реактивные метаболиты (электрофилы, радикалы). Кроме того, из так называемых пролекарств (неактивная форма) в результате биотрансформации образуются фармакологически активные соединения. То есть, хотя чаще всего под целью биотрансформации мы понимаем снижение биологической активности субстрата, уменьшение его воздействия на организм, тем не менее иногда вследствие биотрансформации могут появляться вещества, обладающие повреждающим действием на клетки организма, а также под влиянием данного процесса могут быть активированы некоторые лекарственные соединения.

Монооксигеназы цитохрома Р450 катализируют гидроксилирование активированных Также к реакциям, протекающим при участии цитохрома Р450, можно причислить гидроксилирование спиртов и альдегидов, эпоксидирование по двойным связям С-С, окисление гетероатомов (сера, азот), дезалкилирование.

Обратимся теперь более подробно к реакциям окисления первой фазы биотрансформации, так как почти во всех них главенствующая роль принадлежит цитохрому Р450. Цитохром-зависимые монооксигеназы переносят на субстрат один из атомов от молекулярного кислорода, а второй кислородный атом восстанавливается до воды. CYP450 катализирует превращения первой фазы биотрансформации с низкой субстратспецифичностью, и такие реакции осуществляются в организме практически повсеместно, но основной их объем сконцентрирован все же в печени. Наряду с цитохромом Р450, в окислении принимают участие и другие компоненты: флавопротеин НАДФН-цитохром Р450-редуктаза, катализирующий окисление НАДФН и переносящий восстановительные эквиваленты на цитохром, а также фосфолипиды (прежде всего фосфатидилхолин). Первая фаза биотрансформации при участии CYP450 начинается с того, что после связывания субстрата в гидрофобном участке фермента вблизи активного центра вклинивается еще один лиганд для гемового железа (III), в результате чего окислительно-восстановительный потенциал увеличивается, и трехвалентное железо становится пятикоординационным и принимает высокоспиновое состояние. После этого происходит перенос электрона через FAD и FMN НАДФН-цитохром Р450-редуктазы на железо гемовой группы. Железо становится двухвалентным и может связывать молекулярный кислород. Связывание кислорода приводит к формированию низкоспинового супероксокомплекса железа, далее осуществляется перенос второго электрона, за этим следует образование воды (привлекаются 2 протона) и активного кислорода. Окисленный субстрат готов вступать в дальнейшие химические реакции, а фермент готов для следующего цикла окисления.

Помимо описанного механизма, существуют также шунтовые пути, которые могут становиться причиной диссоциации кислорода и гемового железа без осуществления субстратного гидроксилирования. Например, отщепление кислорода от нестабильного оксикомплекса железа представляет собой аутооксидазный шунт. Другой способ сокращения механизма окисления пероксидный шунт реализуется путем отщепления пероксида водорода от гидроксопероксида железа, которое после отщепления снова переходит в трехвалентное состояние. Данный шунт работает и в обратном направлении, что важно, поскольку иногда по такому пути становится возможным обойти зависимость реакций окисления, катализируемых Р450, от кофакторов. Пероксид водорода, служащий как донор электронов, способен инактивировать как фермент, так и различные активные формы кислорода, которые могут образовываться из вышеупомянутого нестабильного оксикомплекса железа.

Источники:
1) Zhang D., Zhu M., Humphreys W. G. (ed.). Drug metabolism in drug design and development. John Wiley & Sons, 2007.
2) De Montellano P. R. O. (ed.). Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry. Springer Science & Business Media, 2005.
3) De Montellano P. R. O. Cytochrome P450-activated prodrugs 2013. Т. 5. . 2. С. 213-228.


Categories: Разное

Write your comment

Every field is required, your email wont be published.

2 comments for “Биотрансформация фармакологических”
Кирилл Быков

December 7, 2018 - 2:15 pm

Дмитрий, и субстраты)